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2025年7月7日，歐洲甲狀腺雜志發(fā)布了一篇關(guān)于晚期甲狀腺癌分子標(biāo)志物檢測(cè)的歐洲共識(shí)[1]（圖1）。該共識(shí)（DOI:10.1530/ETJ-25-0024）由來(lái)自歐洲多個(gè)國(guó)家的內(nèi)分泌學(xué)、腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)和病理學(xué)專(zhuān)家共同撰寫(xiě)，旨在規(guī)范甲狀腺癌基因檢測(cè)策略（涵蓋了患者群體、檢測(cè)時(shí)機(jī)、可靶向或潛在靶向治療變異類(lèi)型、治療決策等），優(yōu)化檢測(cè)流程，確保所有甲狀腺癌患者都能按照******臨床實(shí)踐接受檢測(cè)和治療。

圖1《晚期甲狀腺癌的分子生物標(biāo)志物檢測(cè)-歐洲共識(shí)》

part 1

甲狀腺癌常見(jiàn)的基因變異概述

甲狀腺癌起源于甲狀腺濾泡上皮或?yàn)V泡旁上皮細(xì)胞，有三種主要的組織類(lèi)型：分化型甲狀腺癌（DTC）、髓樣甲狀腺癌（MTC）和未分化甲狀腺癌（ATC）。其中DTC是最常見(jiàn)的甲狀腺癌類(lèi)型，可細(xì)分為乳頭狀甲狀腺癌（PTC，80%~85%）、濾泡狀甲狀腺癌（FTC，5%~15%）、嗜酸性腺瘤（OTC，2%~5%）、低分化甲狀腺癌（PDTC，2%~5%）等。

PTC常存在BRAF V600E（40%~80%）和RAS基因（5%~15%）突變，但這兩類(lèi)突變相互排斥。少數(shù)PTC還存在基因重排變異現(xiàn)象，如RET、NTRK1~3、ALK、BRAF基因，其中RET基因重排較為常見(jiàn)（10%），尤其多發(fā)于年輕患者。

FTC常存在RAS基因（40%~50%）突變，其他常見(jiàn)基因變異還有PAX8-PPARγ基因 （12%~30%）和PIK3CA基因（<10%）。

PDTC最常見(jiàn)TERT基因（40%）、BRAF V600E（25%）以及RAS基因（25%）發(fā)生突變。

MTC具有遺傳性和散發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。遺傳性MTC常攜帶RET基因胚系突變（95%），而散發(fā)性MTC常發(fā)生RET基因體系突變（25%~40%）。

ATC常見(jiàn)的分子改變主要有TP53（40%~80%）、TERT（30%~75%）、RAS（10%~50%） 和BRAF V600E（10%~50%）等基因突變（圖2）。

圖2 甲狀腺癌常見(jiàn)的基因變異

part 2

DTC基因檢測(cè)策略

確診為DTC后，大部分患者通常會(huì)接受甲狀腺切除術(shù)，隨后視情況輔以放射性碘治療。然而，有部分患者最終具有放射性碘抵抗性（RAIR），導(dǎo)致疾病惡化。共識(shí)強(qiáng)烈建議：對(duì)于RAIR或有疾病進(jìn)展的DTC患者，需進(jìn)行基于DNA和RNA的全面NGS檢測(cè)，包括腫瘤突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)（如適用）；對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的患者，也應(yīng)考慮進(jìn)行檢測(cè)，因?yàn)槟承┣闆r下可采用新輔助治療。

然而，如果無(wú)法對(duì)晚期DTC患者進(jìn)行全面的NGS檢測(cè)，可采用兩步法檢測(cè)。第一步是進(jìn)行BRAF基因檢測(cè)，推薦采用PCR或測(cè)序技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于BRAF基因未突變患者，可通過(guò)NGS對(duì)DNA和RNA進(jìn)行全面分析，以發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的變異類(lèi)型。

RAIR或進(jìn)展期患者中發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變，應(yīng)考慮使用特異性激酶抑制劑進(jìn)行靶向治療；若未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變，則推薦采用多靶點(diǎn)激酶抑制劑（MKIs）或標(biāo)準(zhǔn)治療方案（SoC）。但無(wú)論是否發(fā)現(xiàn)基因變異，都可推薦參加臨床試驗(yàn)。

圖3 DTC基因檢測(cè)策略

part 3

MTC基因檢測(cè)策略

建議對(duì)所有確診為MTC患者進(jìn)行RET基因胚系檢測(cè)。對(duì)于檢測(cè)結(jié)果為野生型的患者，當(dāng)疾病發(fā)生進(jìn)展時(shí)（即出現(xiàn)臨床高風(fēng)險(xiǎn)或病理特征），建議進(jìn)行RET基因體系檢測(cè)，推薦使用的檢測(cè)技術(shù)為NGS。但若沒(méi)有條件進(jìn)行NGS體系檢測(cè)，可考慮使用PCR或Sanger技術(shù)對(duì)RET基因的熱點(diǎn)突變位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。

RET基因胚系檢測(cè)為野生型且疾病未發(fā)生進(jìn)展的MTC患者，治療方式以SoC治療為主；而當(dāng)疾病發(fā)生進(jìn)展時(shí)，可使用MKIs抑制劑（卡博替尼）治療。攜帶RET基因突變的MTC患者（無(wú)論胚系突變還是體系突變），均可使用RET抑制劑（塞普替尼）或MKIs抑制劑（凡德他尼）治療。

圖4 MTC基因檢測(cè)策略

part 4

ATC基因檢測(cè)策略

對(duì)于確診為ATC的所有患者，建議首先采用PCR或IHC檢測(cè)技術(shù)對(duì)BRAF V600E突變進(jìn)行檢測(cè)。若檢測(cè)結(jié)果為野生型的患者，推薦進(jìn)一步的NGS檢測(cè)（DNA base和RNA base），以識(shí)別與治療相關(guān)的常見(jiàn)和罕見(jiàn)的潛在基因突變位點(diǎn)。

存在驅(qū)動(dòng)基因變異時(shí)，考慮靶向治療或參加臨床試驗(yàn)。沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因變異的情況下，考慮采用SoC或姑息治療或參加臨床試驗(yàn)。另外，還可考慮使用免疫治療，雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的臨床療效數(shù)據(jù)有限，但推薦檢測(cè)的標(biāo)志物有TMB或PD-L1。

圖5 ATC基因檢測(cè)策略

part 5

專(zhuān)家共識(shí)推薦

共識(shí)建議在甲狀腺癌發(fā)展過(guò)程中特定階段應(yīng)進(jìn)行的適當(dāng)檢測(cè)，雖然這些建議主要由歐洲專(zhuān)家提出，但也可為全球范圍內(nèi)其它地區(qū)的甲狀腺癌患者提供參考。同時(shí)，對(duì)于晚期甲狀腺癌患者的治療可通過(guò)多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)（MDT，包括內(nèi)分泌學(xué)專(zhuān)家、核醫(yī)學(xué)專(zhuān)家、腫瘤學(xué)專(zhuān)家、病理學(xué)家、放射治療師等）進(jìn)行決策，為患者提供個(gè)體化******治療方案。

圖6 晚期甲狀腺癌基因檢測(cè)建議

參考文獻(xiàn)

[1] European Thyroid Journal,2025,14(4).

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