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在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，HER 家族蛋白作為關(guān)鍵靶點(diǎn)備受矚目。HER1（EGFR）、HER2、HER3 和 HER4 構(gòu)成的 HER 家族，其異常激活與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相連。圍繞這些基因或蛋白開發(fā)的靶向藥物及對(duì)應(yīng)檢測(cè)技術(shù)，成為腫瘤治療和診斷的重要突破口。

一、HER 家族蛋白的結(jié)構(gòu)與功能

HER 家族屬于受體酪氨酸激酶（RTK）超家族，成員均包含胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。EGFR 可與多種配體結(jié)合，激活 PI3K-AKT、RAS-RAF-MEK-ERK 等信號(hào)通路，調(diào)控細(xì)胞增殖；HER2 缺乏天然配體，卻能與其他成員形成異源二聚體，增強(qiáng)信號(hào)傳導(dǎo)；HER3 激酶活性弱，但與 EGFR 或 HER2 結(jié)合后，在腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用；HER4 既能與配體結(jié)合，也可與其他 HER 家族成員形成二聚體，參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、心臟形成等生理過程，其異常也與腫瘤發(fā)生相關(guān) 。

圖1.HER家族蛋白及配體分布^[1]

二、HER 家族相關(guān)用藥類型

（一）EGFR（HER1） 相關(guān)用藥

最早靶向EGFR的是大分子單克隆抗體類藥物，例如西妥昔單抗以及后續(xù)的帕尼單抗、尼妥珠單抗等。該類型藥物雖是靶向EGFR受體蛋白，但是在應(yīng)用過程中需要確保的是其下游RAS和或RAF基因?yàn)橐吧蜖顟B(tài)，并不需要檢測(cè)EGFR基因或蛋白狀態(tài)。

EGFR 突變是非小細(xì)胞肺常見驅(qū)動(dòng)突變，在亞洲人群中突變頻率高達(dá)40%-60%，EGFR經(jīng)典的敏感突變是19del和L858R，同時(shí)還有其它罕見敏感變異^[2]。

圖2.EGFR常見變異類型^[2]

針對(duì)EGFR敏感變異可使用EGFR-TKI類藥物，根據(jù)藥物與靶點(diǎn)結(jié)合方式以及是否克服T790M耐藥變異，可分為一代、二代和三代藥物。并不是所有的EGFR基因變異都對(duì)上述EGFR-TKI藥物敏感，例如EGFR基因20號(hào)外顯子插入變異（EGFR ex20ins），EGFR ex20ins突變不同于經(jīng)典的敏感突變（19del和L858R），更像EGFR野生型，對(duì)常見EGFR-TKI不敏感甚至耐藥^[3]。針對(duì)該類變異目前小分子舒沃替尼以及雙特異性抗體Amivantamab（埃萬(wàn)妥單抗）。

圖3.EGFR 20ins常見類型^[3]

表1.EGFR基因變異針對(duì)性用藥

（二）HER2 相關(guān)用藥

HER2 過表達(dá)或擴(kuò)增常見于乳腺癌、胃癌等。曲妥珠單抗作為首個(gè) HER2 靶向人源化單克隆抗體，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)并介導(dǎo) ADCC（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用） 效應(yīng)；帕妥珠單抗與曲妥珠單抗雙靶聯(lián)合療效顯著?？贵w偶聯(lián)藥物 T-DM1、T-DXd 將細(xì)胞毒性藥物與抗體結(jié)合，精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，HER2 雙特異性抗體等新型藥物也在探索中。

（三）HER3 相關(guān)用藥

HER3 靶向治療曾因激酶活性弱面臨挑戰(zhàn)，針對(duì)HER3的治療策略包括抗體藥物偶聯(lián)物、靶向HER3的疫苗，以及在mRNA或蛋白質(zhì)水平上影響HER3降解的不同方法^[4]。首款針對(duì) HER3 的雙特異性抗體Zenocutuzumab（澤妥珠單抗）獲批，用于治療具有 NRG1 基因融合的晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和胰腺腺癌成人患者。

（四）HER4 相關(guān)用藥

HER4 用藥目前研究較少，原因預(yù)估有以下幾點(diǎn)：

生物標(biāo)志物缺失：目前缺乏標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法（如 IHC 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）評(píng)估 HER4 表達(dá)狀態(tài)，且 HER4 磷酸化水平與藥物響應(yīng)的相關(guān)性尚未明確，阻礙患者分層。
患者群體有限：HER4 高表達(dá)主要見于特定腫瘤亞型（如部分三陰性乳腺癌、胃癌），但在乳腺癌整體中占比不足 10%，市場(chǎng)潛力較小，藥企研發(fā)動(dòng)力不足。

競(jìng)爭(zhēng)靶點(diǎn)優(yōu)先級(jí)更高：藥企資源集中于 HER2、EGFR 等已驗(yàn)證的 “可成藥” 靶點(diǎn)，HER4 因臨床數(shù)據(jù)有限被邊緣化。

三、HER 家族用藥檢測(cè)及相關(guān)技術(shù)優(yōu)劣勢(shì)分析

四、總結(jié)

HER 家族蛋白相關(guān)的靶向藥物和檢測(cè)技術(shù)不斷發(fā)展，顯著改善了腫瘤患者的診療現(xiàn)狀。從 EGFR 到 HER4，各類藥物在不同癌種中展現(xiàn)出獨(dú)特療效；多種檢測(cè)技術(shù)各有優(yōu)劣，NGS檢測(cè)更適合初診或耐藥后肺癌患者的基因檢測(cè)，免疫組化是檢測(cè)HER2蛋白表達(dá)的簡(jiǎn)便易行方法，針對(duì)免疫組化結(jié)果模棱兩可的樣本可行FISH進(jìn)一步檢測(cè)。未來(lái)，隨著研究的深入，更多新型藥物和精準(zhǔn)檢測(cè)方法將不斷涌現(xiàn)，進(jìn)一步推動(dòng)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，為患者帶來(lái)更多生存希望。

參考文獻(xiàn)

1. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1284-1286.

2. Nat RevCancer. 2007 Mar;7(3):169-81

3. Mol Oncol. 2020 Aug;14(8):1695-1704.

4. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539.