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前言

HER2是由ERBB2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，Entrez ID：2064）基因編碼的跨膜糖蛋白，基因位于17號染色體的短臂上。在結構上，它由三個區(qū)域組成：細胞外結構域（ECD），疏水性跨膜結構域（TMD），以及由近膜結構域（JMD）和酪氨酸激酶結構域（TKD）組成的細胞內(nèi)部分^[1-2]。ERBB2（HER2）屬于表皮生長因子受體家族，家族成員包括EGFR、ERBB3和ERBB4。HER2蛋白沒有自己的配體結合結構域，因此不能結合生長因子。它通過與家族其他成員結合形成異二聚體，激活下游信號通路，包括MAPK和PI3K/AKT/mTOR信號級聯(lián)反應。HER2還可以同源二聚化并啟動MAPK、SRC、PI3K和STAT信號轉(zhuǎn)導。HER2介導的信號轉(zhuǎn)導激活最終導致細胞增殖、遷移和分化^[2-3]。

圖1 HER2和表皮生長因子受體家族成員示意圖和信號轉(zhuǎn)導^[1]

HER2在一系列人類癌癥中通過基因擴增和過表達被激活，包括乳腺癌、胃癌和子宮內(nèi)膜癌等[3]。乳腺癌患者中20%-30%為HER2陽性，該類型乳腺癌具有惡性程度高、侵襲性強、預后差等特點。抗HER2靶向藥物能有效地降低HER2陽性乳腺癌患者復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險，延長生存期，改善預后，HER2狀態(tài)是乳腺癌重要的預后評估指標和抗HER2治療選擇的主要預測指標^[4]。HER2的過表達通過免疫組織化學（IHC）檢測，擴增主要通過熒光原位雜交（FISH）進行檢測^[5]。

已在一系列腫瘤中發(fā)現(xiàn)HER2的體細胞突變，包括小葉乳腺癌、肺腺癌和胃癌^[3]。乳腺癌中大約73%的HER2突變存在于TKD外顯子19和20中，3%存在于JMD中，24%存在于ECD外顯子8中。點突變普遍存在，其次是框內(nèi)插入/缺失。在TKD突變中，熱點L755S和V777L占所有置換突變的近一半。外顯子20插入/短重復覆蓋了大約15%的TKD失調(diào)，90%發(fā)生在氨基酸772和780之間^[1]。

圖2 乳腺癌患者HER2突變的分布^[1]

HER2基因突變在乳腺癌中的應用

在無擴增或過表達的情況下，HER2基因體細胞激活突變存在于約2%的原發(fā)性乳腺癌，3%-5%的激素受體陽性（HR+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）中，在小葉組織學患者中更常見（5%-8%）。HER2熱點突變已被證實是致癌的，并且與不良預后相關。在MBC中，由于HER2和雌激素受體（ER）信號通路之間的干擾，HER2突變導致對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性^[6]。

單臂多隊列II期MutHER研究（NCT01670877）評估了奈拉替尼聯(lián)合氟維司群用于雌激素受體陽性（ER+）、HER2突變非擴增的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者中的療效，分為兩個隊列：（1）已接受過氟維司群治療（n=24）或（2）未接受過氟維司群治療（n=11）。探索性隊列評估ER-、HER2突變MBC患者使用奈拉替尼單藥的療效。以上三個隊列的臨床獲益率（CBR）分別為38%、30%和25%^[7]。繼發(fā)性HER2突變和/或擴增是奈拉替尼耐藥的推定機制，需要HER2靶向療法的組合，以更徹底地抑制HER2信號轉(zhuǎn)導并******限度地提高治療反應^[6]。5例進展患者在方案中加入曲妥珠單抗后，3例達到部分緩解（PR），1例疾病穩(wěn)定24個月以上。CBR陽性與小葉組織學有關；CBR陰性與HER2 L755S突變有關。進展的23例患者中，5例檢測到了HER2的繼發(fā)突變^[7]。

圖3 MutHER研究三個隊列的療效^[7]

圖4 MutHER研究HER2突變與應答^[7]

SUMMIT籃子研究（NCT01953926）納入了71例具有HER2激活突變和既往細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）治療的HR+、HER2-（HER2 IHC 0、1+或IHC 2+/FISH未擴增）MBC患者，接受奈拉替尼（N）+氟維司群（F）+曲妥珠單抗（T）或F+T或單獨使用氟維司群治療。使用F+T或氟維司群治療疾病進展的患者可以交叉到N+F+T組。27例（47%）患者為乳腺小葉癌，高于小葉癌在MBC中的10%-15%的發(fā)生率，符合HER2突變在小葉癌中富集的規(guī)律。療效終點包括研究者評估的客觀緩解率（ORR）、CBR（RECIST v1.1）、緩解持續(xù)時間（DOR）和無進展生存期（PFS）?；€時收集血漿和/或福爾馬林固定石蠟包埋的組織樣本，在治療期間和治療結束時收集血漿，通過高通量測序（NGS）分析提取的DNA^[6]。

圖5 SUMMIT研究中乳腺癌患者的HER2突變譜^[6]

57例N+F+T治療患者的研究者評估的ORR為39%，包括1例完全緩解（CR）和21例部分緩解（PR），CBR為54%，中位DOR為14.4個月，中位PFS為8.3個月。氟維司群或F+T治療的患者無應答，交叉到N+F+T的患者有應答。在導管和小葉組織學、≥1個HER2突變，以及發(fā)生HER3等共突變的患者中觀察到反應。激酶結構域V777L突變患者的ORR為63%（5/8），L755S為24%（4/17），其他錯義突變患者的ORR為33%（3/9）；外顯子20插入突變患者的ORR為42%（5/12），細胞外結構域S310F突變患者的ORR為33%（1/3）。盡管攜帶L755S的患者ORR較低，但中位PFS達到15.1個月。80%（4/5）的HER2雙激活突變患者有應答^[6]。

圖6 腫瘤應答和相應的組織學、生物標志物分析^[6]

57例N+F+T治療患者中，有48例中心NGS檢測到HER2突變，ORR為42%；有6例患者有足夠的樣本，但未檢測到HER2突變，這些患者均無應答。ERBB3、ESR1、CDH1共突變對ORR無影響，PIK3CA和TP53共突變患者的ORR有所降低（分別為21%和23%）。HER2-IHC或FISH狀態(tài)與患者對N+F+T的應答無關。治療后循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）復陽，以及繼發(fā)HER2、TP53、PTEN和PIK3CA突變的患者出現(xiàn)進展。一例繼發(fā)HER2 798I和PIK3CA突變的患者使用了PI3K抑制劑alpelisib治療，達到PR^[6]。

圖7 進展患者的ctDNA突變情況^[6]

HER2基因突變在婦科腫瘤中的應用

HER2突變與不良預后相關，在3%-6%的宮頸癌中檢測到。II期SUMMIT籃子研究（NCT01953926）對幾種HER2突變的癌種類型具有活性，研究入組了22例HER2突變、含鉑化療進展的復發(fā)、轉(zhuǎn)移宮頸癌患者，18例（81.8%）為宮頸腺癌，既往接受過中位兩種全身化療方案。最常見的HER2變異是S310F/Y突變（n=13，59.1%），其中10例患者的腫瘤為細胞外結構域S310F/Y單一突變，3例存在共突變，未檢測到共存的HER2擴增。22例HER2突變患者中有6例觀察到PIK3CA共突變，其中1例為E545K突變。此外，研究在多個時點采集患者ctDNA，采用NGS檢測129個基因^[8]。

圖8 SUMMIT研究中宮頸癌患者的HER2突變譜^[8]

患者接受泛HER酪氨酸激酶抑制劑奈拉替尼治療，主要終點為ORR，次要終點包括DOR、CBR、PFS和安全性。4例患者確認部分緩解，ORR為18.2%，6例病情穩(wěn)定≥16周，CBR為45.5%。中位DOR為7.6個月，中位PFS為5.1個月。攜帶S310F/Y單一突變的患者中，30%（3/10）觀察到客觀反應。在多種HER2突變類型中觀察到疾病穩(wěn)定，包括2例激酶結構域突變（D769H/N）患者和2例跨膜結構域突變（V697L、R678Q）患者。PIK3CA共突變似乎并不排斥對奈拉替尼的應答。研究還發(fā)現(xiàn)ctDNA的復陽與臨床進展同時發(fā)生^[8]。

圖9 腫瘤應答和相應的生物標志物分析^[8]

雖然FDA尚未批準適應癥， NCCN宮頸癌指南自2025 v1版本開始推薦HER2突變的復發(fā)、轉(zhuǎn)移患者使用奈拉替尼治療^[9]。SUMMIT研究還納入了10例卵巢患者，ORR為0，CBR為20%，中位PFS為2.4個月；納入了7例子宮內(nèi)膜癌患者，ORR也為0，CBR為14.3%，中位PFS為1.9個月^[10]。由于數(shù)據(jù)并不理想，NCCN卵巢癌和子宮腫瘤指南尚未就該療法做推薦^[11-12]。

HER2基因突變在NSCLC中的應用

HER2基因突變應用最為成熟的應為非小細胞肺癌（NSCLC）。HER2驅(qū)動突變在非鱗狀NSCLC中的頻率約3%，與女性、不吸煙和不良預后有關。與無HER2突變或其他突變的NSCLC相比，年齡略小，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高^[13]。

2022年8月11日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準抗體偶聯(lián)（ADC）藥物德曲妥珠單抗（T-Dxd）用于HER2突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的二線以上治療。在DESTINY-Lung01（NCT03505710）和DESTINY-Lung02（NCT04644237）研究中評估了T-Dxd，其中療效評估在DESTINY-Lung02中進行。兩項研究的人口和基線特征相似，除了種族有差異（亞裔34% vs 79%）。DESTINY-Lung02的ORR為57.7%，中位DOR為8.7個月^[14]。絕大多數(shù)患者具有HER2激酶區(qū)突變，主要為20外顯子插入，也觀察到外顯子19和21置換突變，以及細胞外結構域8號外顯子置換突變。無論HER2突變類型和HER2擴增狀態(tài)如何，均觀察到腫瘤縮小^[15]。DESTINY-Lung01研究亦得到相似的結果^[13]。2024年10月14日，國家藥監(jiān)局（NMPA）附條件批準了上述適應癥^[16]。

圖10 5.4kg/mg亞組的抗腫瘤活性^[15]

SUMMIT研究中納入了78例HER2突變肺癌患者，26例接受奈拉替尼單藥治療，52例接受奈拉替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療。奈拉替尼組的ORR為3.8%，DOR為9.2個月，CBR為38.5%，中位PFS為4.2個月；奈拉替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組的ORR為15.4%，中位DOR為6.8個月，CBR為30.8%，中位PFS為4個月[10]。NCCN指南尚未就該療法做推薦^[17]。

就在昨天（2025年5月29日），NMPA批準了恒瑞醫(yī)藥的瑞康曲妥珠單抗上市，單藥治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。瑞康曲妥珠單抗為一款HER2 ADC藥物，其臨床研究（HORIZON-Lung，NCT04818333）II期階段入組94例既往接受過至少一種系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2突變患者，中位隨訪時間8.7個月，73%（69/94）的患者確認了客觀反應，中位DOR未達到，中位PFS為11.5個月。最常見的HER2突變?yōu)?0號外顯子插入，A775_G776insYVMA占比達到72%（68/94）^[18]。根據(jù)研究最新數(shù)據(jù)，在中位隨訪14.2個月時，獨立評審委員會（IRC）評估的ORR為74.5%，中位DOR為9.8個月。

圖11 腫瘤應答和相應的生物標志物分析^[18]

總結

除上述癌種之外，SUMMIT籃子研究亦納入了25例膽管癌患者、38例膀胱癌患者、31例腸癌患者等，均有一定的療效，在此不一一贅述[10]。NCCN乳腺癌指南已將HER2激活突變列為HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌潛在的標志物，采用NGS或聚合酶鏈反應（PCR）進行檢測[5]。乳腺癌HER2檢測指南指出，HER2基因突變的實體瘤患者可從TDXd、panHER2抑制劑（奈拉替尼和吡咯替尼）等治療中獲益，二代測序技術不僅可檢測HER2基因擴增，也可檢測HER2基因突變^[19]。

飛朔生物的NSCLC、乳腺癌、宮頸癌等多個檢測panel均包含HER2基因突變檢測，可以提示患者使用相關藥物的療效。飛朔致力于為腫瘤個體化精準醫(yī)學檢測提供最具創(chuàng)新性的產(chǎn)品和服務，并持續(xù)更新現(xiàn)有產(chǎn)品。

參考文獻

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[18] Lancet Oncol. 2025 Apr;26(4):437-446.

[19] 乳腺癌HER2檢測指南（2024版）