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前言

提及黑色素瘤，很多人會(huì)想到它是 “皮膚癌之王”—— 早期隱匿性強(qiáng)，晚期治療難度大，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更是懸在患者心頭的一把利劍。傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)手段如影像學(xué)檢查，往往要等到腫瘤發(fā)展到一定階段才能發(fā)現(xiàn)異常，而此時(shí)治療窗口可能已悄然縮小。

但如今，循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）檢測(cè)的 “液體活檢” 技術(shù)，正為黑色素瘤診療帶來(lái)突破性改變。

什么是 ctDNA？為何它能成為 “腫瘤信號(hào)探測(cè)器”？

首先，我們要弄清楚一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：ctDNA 到底是什么？

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，ctDNA 是腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)、凋亡過(guò)程中釋放到血液中的 “基因碎片”—— 它攜帶了腫瘤特有的基因突變、甲基化模式等信息，就像腫瘤細(xì)胞不小心遺落在血液里的 “密碼本”。與傳統(tǒng)活檢相比，ctDNA 檢測(cè)只需抽取一管血，就能實(shí)現(xiàn) “無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)”，避免了反復(fù)穿刺的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)。

更重要的是，ctDNA 有兩個(gè)核心優(yōu)勢(shì)，讓它成為理想的腫瘤監(jiān)測(cè)標(biāo)志物：

實(shí)時(shí)反映腫瘤動(dòng)態(tài)

ctDNA 在血液中的半衰期僅約 1.5 小時(shí)，這意味著它的變化水平能快速同步腫瘤負(fù)荷 —— 腫瘤縮小，ctDNA 可能隨之下降；腫瘤復(fù)發(fā)，ctDNA 會(huì)提前 “亮紅燈”。

靈敏度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)指標(biāo)

對(duì)于早期微小殘留病灶（MRD，即手術(shù)后仍潛伏在體內(nèi)、常規(guī)影像無(wú)法發(fā)現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞），ctDNA 能精準(zhǔn)捕捉。比如在結(jié)直腸癌中，ctDNA 已被證實(shí)能比傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物 CEA 更早 6-12 個(gè)月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。

從結(jié)直腸癌到黑色素瘤：ctDNA 的 “跨界應(yīng)用” 之路

其實(shí)，ctDNA 在腫瘤診療中的價(jià)值早已在其他癌種中得到驗(yàn)證。

以結(jié)直腸癌為例，2025 年的臨床數(shù)據(jù)顯示：手術(shù)后 ctDNA 陽(yáng)性的 Ⅱ 期結(jié)直腸癌患者，幾乎都會(huì)復(fù)發(fā)；而 ctDNA 陰性患者的復(fù)發(fā)率極低。基于這一證據(jù)，美國(guó) FDA 已批準(zhǔn) ctDNA 檢測(cè)用于結(jié)直腸癌 MRD 監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療決策 —— 這意味著醫(yī)生能通過(guò) ctDNA 結(jié)果，精準(zhǔn)判斷哪些患者需要強(qiáng)化治療，哪些患者可以避免過(guò)度治療。

這些成功案例，為 ctDNA 在黑色素瘤中的應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。盡管黑色素瘤曾被認(rèn)為 “釋放 ctDNA 效率較低”，但隨著檢測(cè)技術(shù)的升級(jí)，ctDNA 已在黑色素瘤診療中展現(xiàn)出不可替代的價(jià)值。

ctDNA 對(duì)黑色素瘤患者意味著什么？3 大臨床價(jià)值揭曉

對(duì)于黑色素瘤患者而言，ctDNA 檢測(cè)的意義主要集中在兩個(gè)關(guān)鍵階段：早期術(shù)后 MRD 監(jiān)測(cè)和晚期治療效果評(píng)估。我們結(jié)合最新臨床研究數(shù)據(jù)，為大家逐一解讀：

1.術(shù)后 MRD 監(jiān)測(cè)：提前 280 天預(yù)警復(fù)發(fā)，避免 “漏網(wǎng)之魚(yú)”

手術(shù)是早期黑色素瘤（Ⅱ-Ⅲ 期）的主要治療手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)始終是患者的 “心病”—— 即使影像顯示 “無(wú)瘤狀態(tài)”，仍可能有微小腫瘤細(xì)胞潛伏在體內(nèi)，伺機(jī)反撲。

而 ctDNA 檢測(cè)能成為術(shù)后 “防復(fù)發(fā)哨兵”。2023 年 Brunsgaard 團(tuán)隊(duì)的研究納入了 28 例高風(fēng)險(xiǎn) ⅡB-Ⅲ 期黑色素瘤患者，結(jié)果令人振奮：

· 術(shù)前 46% 的患者能檢測(cè)到 ctDNA，手術(shù)后這些患者的 ctDNA 大多降至 “不可檢測(cè)” 水平，證明腫瘤被完整切除；

· 術(shù)后隨訪中，6 例患者的 ctDNA 再次      “出現(xiàn)”，而這 6 例患者全部發(fā)生了臨床復(fù)發(fā)，且 ctDNA 陽(yáng)性比影像或癥狀提示復(fù)發(fā)平均提前了 280 天！

另一項(xiàng) 2019 年的研究（Tan et al.）更是證實(shí)：Ⅲ 期黑色素瘤術(shù)后 ctDNA 陽(yáng)性患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的 10 倍。這意味著，通過(guò) ctDNA 檢測(cè)，醫(yī)生能更早識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，及時(shí)啟動(dòng)輔助治療（如免疫治療）；而 ctDNA 陰性患者則可能避免不必要的治療，減少副作用負(fù)擔(dān)。

表1.ctDNA在可切除黑色素瘤中的臨床研究

2.晚期治療監(jiān)測(cè)：實(shí)時(shí)判斷療效，避免 “無(wú)效治療”

對(duì)于晚期（Ⅲ-Ⅳ 期）黑色素瘤患者，免疫治療和靶向治療是主要手段，但如何快速判斷治療是否有效，一直是臨床難題 —— 傳統(tǒng)影像通常需要 2-3 個(gè)月才能評(píng)估療效，期間可能延誤******調(diào)整時(shí)機(jī)。

ctDNA 則能成為 “療效實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)儀”。2021 年 Herbreteau 團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)：在接受抗 PD-1 免疫治療的黑色素瘤患者中，治療 2-4 周后 ctDNA 升高的患者，4 個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為 0%；而 ctDNA 穩(wěn)定或下降的患者，臨床獲益顯著更高。

圖1.基于首次隨訪時(shí)ctDNA濃度變化的無(wú)進(jìn)展生存期率（bP,ctDNA濃度上升；bR,ctDNA濃度下降；bS,ctDNA濃度變化平穩(wěn)）

2023 年 Eroglu 團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)一步證實(shí)：晚期黑色素瘤患者治療 6 周時(shí)，若 ctDNA陽(yáng)性，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加 34 倍（圖2A）；相比基線，ctDNA濃度水平增加組，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加 22 倍（圖2B）。這意味著，ctDNA 能幫助醫(yī)生更早判斷治療是否 “失效”，及時(shí)調(diào)整方案，避免患者在無(wú)效治療中浪費(fèi)時(shí)間和精力。

圖2.ctDNA狀態(tài)及濃度變化與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及無(wú)疾病進(jìn)展生存的關(guān)系

3.風(fēng)險(xiǎn)分層：讓治療更 “精準(zhǔn)”，避免 “一刀切”

過(guò)去，黑色素瘤患者的術(shù)后治療決策多依賴于腫瘤分期，但同一分期的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能差異巨大。而 ctDNA 能實(shí)現(xiàn) “個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層”—— 通過(guò)術(shù)后 ctDNA 狀態(tài)，將患者分為 “高風(fēng)險(xiǎn)”（ctDNA 陽(yáng)性）和 “低風(fēng)險(xiǎn)”（ctDNA 陰性），進(jìn)而制定差異化治療方案。

例如，對(duì)于 ctDNA 陽(yáng)性的高風(fēng)險(xiǎn)患者，醫(yī)生可能會(huì)建議更積極的輔助免疫治療；而 ctDNA 陰性的低風(fēng)險(xiǎn)患者，可能只需密切隨訪，無(wú)需過(guò)度治療。這種 “精準(zhǔn)分層”，正是精準(zhǔn)醫(yī)療的核心目標(biāo)。

每一次 “提前預(yù)警”，都是生命的 “重啟機(jī)會(huì)”

對(duì)于黑色素瘤患者而言，“復(fù)發(fā)” 是恐懼的來(lái)源，而 “早發(fā)現(xiàn)” 是戰(zhàn)勝恐懼的關(guān)鍵。ctDNA 檢測(cè)的出現(xiàn)，讓 “提前發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)”“實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)療效”“精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分層” 成為可能，為患者帶來(lái)了新的希望。

參考文獻(xiàn)

Harris, M.,et al. (2025). Melanoma - Recent Advances, New Perspectives and Applications . Britain: IntechOpen.

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